书 书 书犐犆犛 １１ ． １２０ ． ３０ 犆 ９０ 中华人民共和国国家标准 犌犅 ／ 犜 ３６０３０ — ２０１８ 制药机械 （ 设备 ） 在位清洗 、 灭菌通用技术要求 犌犲狀犲狉犪犾狋犲犮犺狀犻犮犪犾狉犲狇狌犻狉犲犿犲狀狋狊狅犳犆犐犘犪狀犱犛犐犘犳狅狉狆犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮犪犾犿犪犮犺犻狀犲狉狔 ２０１８  ０３  １５ 发布 ２０１８  １０  ０１ 实施 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局 中国国家标准化管理委员会 发布书 书 书前 　　 言 　　 本标准按照 ＧＢ ／ Ｔ１．１ — ２００９ 给出的规则起草 。 本标准由全国制药装备标准化技术委员会 （ ＳＡＣ ／ ＴＣ３５６ ） 提出并归口 。 本标准起草单位 ： 济南西斯普换热系统有限公司 、 湖南千山制药机械股份有限公司 、 江西珍视明药业有限公司 。 本标准主要起草人 ： 宋有星 、 孙金莲 、 孙岩 、 刘辉 。 Ⅰ 犌犅 ／ 犜 ３６０３０ — ２０１８ 制药机械 （ 设备 ） 在位清洗 、 灭菌通用技术要求 １ 　 范围 本标准规定了实施 《 药品生产质量管理规范 （ ２０１０ 年修订 ）》 中实现在位清洗与灭菌的制药机械 （ 设 备 ） 的通用技术要求 。 本标准适用于药品生产过程中实现在位清洗与灭菌的制药机械 （ 设备 ）。 ２ 　 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的 。 凡是注日期的引用文件 ， 仅注日期的版本适用于本文 件 。 凡是不注日期的引用文件 ， 其最新版本 （ 包括所有的修改单 ） 适用于本文件 。 ＧＢ２８６７０ 　 制药机械 （ 设备 ） 实施药品生产质量管理规范的通则 ＪＢ ／ Ｔ２０１５８ 　 制药设备在位清洗装置 药品生产质量管理规范 （ ２０１０ 年修订 ）（ 中华人民共和国卫生部 ） 中华人民共和国药典 （ ２０１５ 年版 ）（ 国家药典委员会 ） ３ 　 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件 。 ３ ． １ 在位清洗 　 犮犾犲犪狀犻狀犵犻狀狆犾犪犮犲 ； 犆犐犘 系统或设备在原安装位置不拆卸 、 不移动进行的清洗 。 ［ ＧＢ ／ Ｔ１５６９２ — ２００８ ， 定义 ２．９ ］ ３ ． ２ 在位灭菌 　 狊狋犲狉犻犾犻狕犪狋犻狅狀犻狀狆犾犪犮犲 ； 犛犐犘 系统或设备在原安装位置不拆卸 、 不移动进行的灭菌 。 ［ ＧＢ ／ Ｔ１５６９２ — ２００８ ， 定义 ２．１０ ］ ３ ． ３ 残留物 　 狉犲狊犻犱狌犲 清洗后需被去除而未被去除的物质 。 ３ ． ４ 喷淋装置 　 狊狆狉犪狔犱犲狏犻犮犲 向设备的物料接触面喷淋液体的装置 。 ３ ． ５ 去除率 　 狉犲犮狅狏犲狉狔狉犪狋犲 清洗剂去除残留物的能力 。 注 ：“ 去除率 ” 代替在设备清洁验证中的习惯称谓 “ 取样回收率 ”。 １ 犌犅 ／ 犜 ３６０３０ — ２０１８ ３ ． ６ 挑战性试验 　 犮犺犪犾犾犲狀犵犲狋犲狊狋 旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件 （ 如一个设备或一个设施 ） 在设定的苛刻条件下能否达到预定质量要求的试验 。［ ＧＢ ／ Ｔ２８６７１ — ２０１２ ， 定义 ３．１０ ］ ４ 　 总则 ４ ． １ 　 在位清洗 、 灭菌的制药机械 （ 设备 ） 的设计 、 制造 、 检验 、 安装 、 运行 、 维护及验证应符合药品生产工艺和 《 药品生产质量管理规范 （ ２０１０ 年修订 ）》 及 ＧＢ２８６７０ 的清洗 、 灭菌规定 。 ４ ． ２ 　 在位清洗 、 灭菌过程应具有效性 、 重现性 ， 数据可追溯 。 ４ ． ３ 　 在位清洗 、 灭菌制药机械 （ 设备 ） 的安装环境 、 位置和空间 、 地坪结构 、 工艺管道应符合在位清洗 、 灭菌工艺和验证的要求 。 ４ ． ４ 　 制药机械 （ 设备 ） 在位清洗 、 灭菌实施前应确认工艺认证文件和批次记录文件的有效性 。 ４ ． ５ 　 在位清洗制药机械 （ 设备 ） 使用后应在规定时间清洗 。 非无菌药品生产设备清洗后应干燥 ； 无菌药品生产设备及无菌作业区生产设备清洗后应在规定时间灭菌 。 清洗 、 灭菌 、 干燥后的外露敞口应封闭 。 ４ ． ６ 　 无菌药品生产设备应在完全装配后灭菌 ， 与物料直接接触的设备 、 管道 、 连接点 、 阀门 、 密封装置应在位清洗 、 在位灭菌 。 ４ ． ７ 　 在位清洗应确保清洗范围无死角 。 清洗液压力 、 流量 、 温度 、 清洗时间应保证清洗效果并经验证合格后实施 。 ４ ． ８ 　 对于较难确定残留物限度标准的在位清洗制药机械 （ 设备 ） 应采用指定药物喷涂物料接触面 ， 清洗后应以喷涂药物残留物限度作为验证指标 。 ４ ． ９ 　 在位清洗制药机械 （ 设备 ） 采用的清洗剂种类 、 清洗液浓度 、 使用顺序 ， 应经验证后投入使用 。 ４ ． １０ 　 采用酸性水或碱性水清洗的制药机械 （ 设备 ） 应有排污设施 。 ４ ． １１ 　 采用有机溶剂清洗的制药机械 （ 设备 ） 应有防爆设施 。 ４ ． １２ 　 由一个或多个系统组成的在位清洗装置的验证 ， 应包括在最不利条件下进行微生物挑战性试验 。 ４ ． １３ 　 无菌药品生产设备及无菌作业区生产设备清洗 、 灭菌验证合格再投入使用 。 ５ 　 在位清洗灭菌系统材料 ５ ． １ 　 制药机械 （ 设备 ） 与清洗 、 灭菌介质直接接触的材料均应无毒 、 耐腐蚀 、 耐高温 、 不脱落 ， 不与清洗 、 灭菌介质发生化学反应 、 吸附 。 ５ ． ２ 　 清洗 、 灭菌介质使用的过滤器不应脱落纤维 ， 不含石棉 ， 不与清洗 、 灭菌介质发生反应 、 释放物质或吸附作用对清洗质量产生不利影响 。 ６ 　 在位清洗灭菌系统表面质量 制药机械 （ 设备 ） 与物料直接接触表面应光洁 、 平整 、 无清洗盲区 ， 转角圆滑过渡 ， 无菌药品生产设备的表面粗糙度值应符合 犚犪 ≤ ０．４ μ ｍ ， 其他在位清洗设备表面粗糙度值应符合 犚犪 ≤ ０．８ μ ｍ 。 ７ 　 在位清洗灭菌系统结构 ７ ． １ 　 整体结构 ７ ． １ ． １ 　 在位清洗灭菌制药机械 （ 设备 ） 的容器 、 装置 、 管道 、 管件等应无盲管 、 直角 ； 管道应有 ０．５％ ～ ２％ ２ 犌犅 ／ 犜 ３６０３０ — ２０１８ （ ５ｍｍ ／ ｍ ～ ２１ｍｍ ／ ｍ ） 坡度 ， 液体应能排净 ； 连接处应不泄漏 。 ７ ． １ ． ２ 　 在位清洗灭菌制药机械 （ 设备 ） 应设置清洗接口 ， 外接管口处应有介质名称和流向标识 。 ７ ． １ ． ３ 　 在位清洗灭菌制药机械 （ 设备 ） 的自动控制装置应有在位清洗灭菌控制程序 ， 程序中应有分级权限管理 ， 能对清洗灭菌参数进行设定 、 修改 、 控制 ， 有清洗灭菌记录和打印 。 ７ ． １ ． ４ 　 罐内组件应优先采用焊接连接 ， 必要紧固件顶部也不应有影响可清洗性的凸起或雕刻标记 ， 任何类型的轴或联轴器的连接中螺纹均不应暴露在外 。 与工艺介质接触面应有自排水性 。 ７ ． ２ 　 清洗装置 ７ ． ２ ． １ 　 外接清洗装置应符合 ＪＢ ／ Ｔ２０１５８ 规定 。 ７ ． ２ ． ２ 　 喷淋装置应使物料接触面接触到清洗 、 灭菌介质 ； 灭菌周期内物料接触面均应达到规定的灭菌温度 。 ７ ． ２ ． ３ 　 喷淋装置应由清洗液润滑 ， 应不使用可能接触产品的润滑剂 。 ７ ． ２ ． ４ 　 静态喷淋装置应安装定位调节装置 ， 确保固定的冲洗模式 。 ７ ． ２ ． ５ 　 采用机械动力的动态喷淋装置的旋转速度或运动频率应在一定范围内设定并控制 。 ７ ． ２ ． ６ 　 喷淋装置的数量和安装位置应避免遮挡被清洗件 ； 在确保清洗前提下应使喷淋装置数量最少 。 ８ 　 清洗 ８ ． １ 　 清洗规程 ８ ． １ ． １ 　 明确设备生产药品名称 。 ８ ． １ ． ２ 　 明确清洗前连续生产批次 、 生产量 。 ８ ． １ ． ３ 　 明确残留物名称和确定残留成分的依据 ； 制剂设备残留物应根据药物溶解性 、 活性 、 毒性 、 药理 、 黏性和难易清洗程度确定 ； 原料药设备残留物应根据原料药的药理 、 毒理或生理活性确定 ， 也可根据原料药最有害组分确定 ； 清洗剂残留物应根据其成分中的生物活性或毒性参数确定 。 ８ ． １ ． ４ 　 明确清洗剂名称和运行参数 。 ８ ． １ ． ５ 　 明确取样位置 、 取样方法及样品的保存方法 。 ８ ． １ ． ６ 　 明确最不利于清洗条件的参数 （ 如一组产品中溶解度最小值 、 残留物中活性成分最小值 、 最小日治疗量 、 最小批量 ； 棉签取样面积 ； 清洗面积 ； 去除率 ； 清洗液用量 ）。 ８ ． １ ． ７ 　 明确清洗时间 、 清洗液温度 、 压力及监控范围 ， 测量及控制方法 。 ８ ． １ ． ８ 　 明确生产结束至清洗开始的时间间隔 。 ８ ． １ ． ９ 　 明确清洗装置和设备必要的拆卸及装配要求 、 清洗方法 、 清洗步骤 。 ８ ． １ ． １０ 　 明确清洗后残留物的可接受标准和计算方法 。 ８ ． １ ． １１ 　 残留限度计算公式如下 ： ａ ） 　 按最低日治疗量 （ ＭＴＤＤ ） 的 １ ／ １０００ 标准计算 Ａ 产品带入 Ｂ 产品中总残留量换算为单位面积的残留限度按式 （ １ ） 计算 ： ＡＣ ＝ １１０００ × ＭＴＤＤ Ａ × 犅 Ｂ ＭＤＤ Ｂ （ ） × 犆 Ｂ ［ ］ ÷ 犛 …………………（ １